1. 首页
  2. 娱乐

胡大一、郭艺芳:解读2013年ACC/AHA降胆固醇治疗指南 非诺贝特缓释片

胡大一、郭艺芳:解读2013年ACC/AHA降胆固醇治疗指南

2015-08-31长城国际心脏病学会议

长城国际心脏病学会议

微信号 gwiccorg

功能介绍 时刻了解长城国际心脏病学会议最新消息和学术资讯

作者:北京大学人民医院心内科 胡大一

作者:河北省人民医院老年心脏科 郭艺芳

2013年,美国心脏病学学院(ACC)与美国心脏协会(AHA)联合颁布了成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险指南。该指南强调他汀类药物在降低ASCVD风险方面的获益,对ASCVD的一级、二级预防及风险评估、他汀类药物的管理、药物不良反应的处理等方面提出了具体建议。现将其要点介绍如下:

一、指南要点

(一)强调他汀类药物降胆固醇可降低ASCVD风险

指南以多项随机对照试验研究结果为依据,明确以下4组患者可由他汀类药物治疗获益:(1)确诊ASCVD者;(2)原发性低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高(≥4.9mmol/L);(3)40~75岁、LDL-C为1.8~4.9mmol/L的糖尿病(DM)患者;(4)无ASCVD与DM,但其10年ASCVD风险≥7.5%者。指南重点强调他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中降低ASCVD风险的重要作用,并对其治疗强度作出分级推荐(表1)。

(二)LDL-C和/或非-高密度脂蛋白-胆固醇(非-HDL-C)治疗目标值缺乏证据

专家组认为目前没有证据支持为不同人群制定相应的LDL-C和/或非-HDL-C治疗目标。在ASCVD常规预防措施中,对最可能获益人群应用适当强度的他汀类药物治疗可降低ASCVD风险。非他汀类药物治疗的获益/风险比尚待明确。

(三)更新他汀类药物一级预防风险评估

指南推荐对所有患者评估其10年ASCVD风险,并确定他汀类药物治疗最能获益的对象。启动他汀类药物治疗之前,医生与患者要充分沟通。

(四)药物安全性建议

多项随机对照试验提示要充分考虑用药安全性问题。指南强调重视他汀类药物不良反应,并为包括肌溶解等在内的不良反应的处理提供临床指导。

(五)生物标记物与无创性检测的作用

对于不属于上述他汀类药物获益的患者群,可进行相关生物标记物与无创检测,以为风险评估提供更多依据。

二、他汀类药物的应用建议

(一)ASCVD患者二级预防

临床已诊断ASCVD的患者,若年龄≤75岁,且无用药禁忌,无论性别,均应启动并长期服用大剂量强效他汀类药物治疗(ⅠA)。若患者不能耐受强效他汀类药物治疗或出现他汀类药物相关性不良反应,可尝试中等强度他汀类药物治疗(ⅠA)。对于75岁以上的老年患者,启动强效或中效他汀类药物治疗时需权衡心血管获益与药物不良反应风险、药物之间相互作用、患者依从性(ⅡB)。

表1 不同剂量他汀药物的降胆固醇幅度

(二)年龄≥21岁、LDL-C≥4.9mmol/L患者的一级预防

LDL-C≥4.9mmol/L或甘油三酯(trigly-ceride,TG)≥5.6mmol/L的患者需除外继发性高脂血症(ⅠB)。年龄≥21岁、LDL-C≥4.9mmol/L的患者不需评估10年ASCVD风险(ⅠB),如无禁忌需启动强效他汀类药物治疗。若患者不能耐受,可使用所能耐受的最大强度他汀类药物治疗,使LDL-C水平至少下降50%(ⅡaB)。若应用最大强度他汀类药物的情况下血脂仍无法达标,在充分考虑降低ASCVD风险获益、不良反应、药物之间相互作用及患者依从性后加用非他汀类药物类降脂药物强化降脂治疗(ⅡbC)。

(三)1.8mmol/L≤LDL-C≤4.9mmol/LDM 患者的一级预防

年龄40~75岁的上述患者需启动或长期服用中等强度的他汀类药物治疗(ⅠA)。10年ASCVD风险≥7.5%,要增加他汀类药物治疗强度(ⅡaB)。而对于年龄<40岁或>75岁的DM患者,在决定服药初始剂量、维持剂量或治疗强度时应综合考虑潜在ASCVD获益、药物不良反应、药物之间相互作用及患者依从性(ⅡaC)。

(四)1.8mmol/L≤LDL-C≤4.9mmol/L非DM 患者的一级预防

对临床未确诊ASCVD且1.8mmol/L≤LDL-C≤ 4.9mmol/L的患者需评估其10年ASCVD风险,以便指导他汀类药物治疗强度(ⅠB)。患者年龄40~75 岁,若10年ASCVD风险≥7.5%,需用中到高强度的他汀类药物治疗(ⅠA)。若10年ASCVD风险<7.5%,则中等强度他汀类药物治疗即可(ⅡaB)。启动他汀类药物治疗之前,医生与患者之间应充分沟通,尤其是不在上述4组患者之内的LDL-C<4.9mmol/L者或经定量风险评估后风险较大时(ⅡbC),医生应向患者详细解释他汀类药物降低潜在ASCVD风险方面的获益、药物不良反应、药物之间相互作用,了解患者的治疗意向(ⅡaC)。

三、他汀类药物安全性建议

对于男性及非妊娠或哺乳女性,在全面考虑患者临床特征、ASCVD风险水平及药物潜在不良反应后选择适当他汀类药物种类及剂量,以达到药物最大安全性。以下患者应用他汀类药物治疗的不良反应风险将会增高:存在严重并发症或并存多种疾病(特别是肝功能或肾功能受损);既往不能耐受他汀类药物或有肌肉损害史;无法解释的谷氨酸转氨酶(ALT)升高>正常上限的3倍;同时使用影响他汀类药物代谢的其他药物。对于年龄>75岁的患者,应将强效他汀类药物治疗降低为中效他汀类药物治疗方案。对于亚裔患者或既往有出血性卒中病史者,选择强效他汀类药物治疗时亦应更加谨慎(ⅠB)。

(一)不建议常规监测肌酸激酶(CK)水平(ⅢA)

若患者既往有他汀类药物不耐受或肌病史或家族史、典型的肌病临床表现或服用增加肌肉疾病风险的药物,患者服用他汀类药物后出现肌肉溶解的风险较高,需监测CK基线水平(ⅡaC)。服用他汀类药物过程中,若患者出肌肉症状,如疼痛、无力、僵硬、痉挛、乏力或易疲劳,除监测CK水平(ⅡaC)之外,可按以下原则评估并处理:起始他汀类药物治疗之前应详细询问既往或目前肌肉症状病史,避免不必要的停药。服药过程中若出现无法解释的严重的肌肉症状或疲劳症状加重,立即停药,并检测CK、肌酐水平,查尿液分析有无肌红蛋白尿以明确是否存在横纹肌溶解。若轻中度肌肉症状有加重趋势,明确病情严重程度之前停用他汀类药物,并检查患者是否存在加重肌肉症状风险的其他疾病(如甲状腺功能减退、肾脏或肝脏功能减退、风湿性疾病如风湿性多肌痛,类固醇肌病、维生素D缺乏等)。停药后若肌肉症状消失,且无明确禁忌证,给予患者服用低剂量相同他汀类药物,以明确服用他汀类药物与肌肉症状是否存在因果关系。若因果关系存在,应停药,待肌肉症状缓解后换用低剂量其他种类他汀类药物继续治疗;若因果关系不存在,患者可耐受低剂量他汀类药物,逐渐加量至所能耐受的最大剂量。他汀类药物停用2个月后若肌肉症状未完全缓解,CK水平未降至正常范围,需考虑是否存在其他引起肌肉症状的原因。确定肌肉症状与他汀类药物无关或增加肌肉症状风险的疾病已被治疗的情况下,建议继续服用初始剂量他汀类药物(ⅡaB)。

(二)他汀治疗前需检测肝脏ALT基线水平(ⅠB)

用药过程中,若出现提示肝脏毒性增高的临床表现(如易疲劳或无力、食欲欠佳、腹痛、尿液颜色深或皮肤或巩膜黄染),则需监测肝脏功能变化(ⅡaC)。若连续两次监测LDL-C水平均<1.0mmol/L,则需考虑将他汀类药物减量(ⅡbC)。辛伐他汀起始剂量80mg/d或将其增量至80mg/d无临床益处,甚至有害(ⅢA)。

(三)初发DM的筛查

应依据最新DM筛查指南对服用他汀类药物治疗的患者进行初发DM的筛查,若DM诊断成立,应鼓励患者积极改善生活方式、坚持身体锻炼、维持体质量达标、戒烟并继续他汀类药物治疗,降低ASCVD风险(ⅠB)。

(四)其他

对于年龄>75岁、服用影响他汀类药物代谢的其他药物、同时服用多种药物或需复杂药物治疗方案的疾病(如接受器官移植后或HIV治疗)的患者服用任何剂量他汀类药物时需谨慎,起始任何降脂药物之前需仔细阅读药物说明书(ⅡaC)。

若患者服用他汀类药物的同时出现精神混乱或记忆障碍,需排除他汀类药物不良反应的可能及非他汀类药物原因,如服用其他药物、存在全身及神经系统疾病等(ⅡbC)。

四、非他汀类药物安全性建议

(一)烟酸类药物

启动烟酸治疗前,应检测肝脏ALT、空腹血糖或HbA1c及尿酸基线水平,并在药物加量至维持剂量的过程中复查上述指标,此后每6个月复查一次(ⅠB)。若出现明显不良反应,包括肝脏ALT升至正常上限的2~3倍,存在顽固严重的皮肤不适、持续高糖血症、急性痛风发作或无法解释的腹痛或胃肠道症状,新发心房颤动或体质量减轻等,需停药(ⅢB),并在全面衡量潜在ASCVD风险获益与潜在药物不良反应后决定是否重新启用烟酸类药物(ⅠB)。为减缓皮肤不适的发作频率与严重程度,可小剂量起始治疗,数周后若能耐受再加大剂量。将烟酸类药物与食物同服或在服药前30min服用阿司匹林325mg以减轻皮肤发红症状。若选用缓释剂型,则需在4~8周后将用药剂量由500mg/d增至最大剂量2000mg/d;若选用即释剂型,起始剂量为100mg每天3次,逐渐增量至3g/d,分2~3次顿服(ⅡaC)。

(二)胆酸隔置剂(BAS)(如降胆宁)

当患者空腹TG水平≥3.39mmol/L,或患有Ⅲ型高脂蛋白血症时,为避免严重高TG血症发生,不应服用BAS(ⅢB)。启用BAS前应检测血脂水平,服药3个月后复查,此后6~12个月复查1次。若TG基础水平在2.80~3.39mmol/L之间,服用BAS需谨慎,4~6周后复查血脂。若TG>4.5mmol/L时应停药(ⅡaC)。

(三)胆固醇吸收抑制剂

服用胆固醇吸收抑制剂依折麦布前需检测肝脏ALT基础水平。若与他汀类药物联用时密切监测ALT变化。当ALT升至正常上限3倍时停用依折麦布(ⅡaB)。

(四)贝特类药物

由于发生肌肉症状与横纹肌溶解风险明显增高,指南不建议吉非罗齐与他汀类药物联用(ⅢB)。只有当TG>5.6mmol/L或在降低ASCVD事件方面的获益超过潜在风险时,可考虑非诺贝特与弱效或中效他汀类药物联用(ⅡbC)。启用非诺贝特前通过血清肌酐水平及肾小球率过滤(eGFR)评估肾脏功能,服药3个月后复查,此后每6个月复查1次(ⅠB)。若eGFR<30ml/1.73m2,即中重度肾功能不全时不建议应用非诺贝特;若30ml/1.73m2≤ eGFR≤59ml/1.73m2,每日用量不能超过54mg;若服药过程中eGFR逐渐降至≤30ml/1.73m2则需停药(ⅢB)。

(五)ω-3脂肪酸

重度高TG血症(TG≥5.6mmol/L)患者应用二十碳五烯酸(EPA)和(或)二十二碳六烯酸(DHA)时应注意胃肠功能紊乱、皮肤改变及出血。

五、他汀类药物管理建议

(一)他汀类药物疗效及安全性监测

启动他汀类药物治疗或调整用药剂量后4~12周需复查空腹血脂水平,此后每3~12个月复查1次。若有其他临床指征,亦需检测相应指标。坚持改善生活方式、规律服药后,临床上需监测并评估药物疗效及其安全性(ⅠA)。

(二)优化他汀类药物治疗

对于指南推荐的应用中到高强度他汀类药物治疗的患者,如若不能耐受,将药物剂量调整至所能耐受的最大剂量(ⅠB)。

(三)改善药物疗效

若他汀类药物疗效欠佳或患者不能耐受推荐剂量,应尝试加强患者依从性、严格改善患者生活方式、除外继发原因等措施(ⅠA)。指南对不同种类与剂量他汀类药物的建议如下:高强度他汀类药物治疗通常可使平均LDL-C水平较用药前下降50%以上;中等强度他汀类药物治疗通常可使平均LDL-C水平较用药前下降30%~50%。LDL-C水平及下降百分比仅仅用来评估药物疗效及依从性(ⅡaB)。当患者ASCVD风险较高,且他汀类药物已用至最大强度仍未取得预期疗效时,可在权衡利弊、确认获益>风险时加用非他汀类药物类调脂药物。对于具有他汀类药物应用指证但无法耐受他汀类药物治疗者,可在谨慎评估前提下应用非他汀类药物类调脂药物(ⅡaB)。

六、指南解读

多年以来,美国的降脂治疗指南一直是世界各国血脂异常干预策略的风向标。因此,客观认识本次新修订的指南对于我国临床实践的影响至关重要。在此方面,有以下几个方面亟待阐明:

(一)指南中建议基于证据,证据来源于什么?

ACC/AHA指南的证据只限于设计科学质控良好的随机临床试验(RCT),排除了流行病学、人类遗传学等其他研究。需指出,虽然RCT的证据在循证医学评价体系被认为级别最高,但不能排除流行病学研究和人类遗传学研究的重要成果。在国际不同学术机构制定关于重大疾病预防控制指南建议中都给予后者充分重视。中国先前的血脂异常干预指南的证据主要来自中国流行病学研究,而非RCT。完全依据单一RCT的证据必然导致结果片面性、绝对化和教条主义。

国际动脉粥样硬化协会的建议明确指出RCT的局限:(1)主要局限于药物研究,很少涉及生活方式和行为;(2)RCT有严格入选和排除标准,代表性局限。研究中大多排除了≥75岁老人,肾功能不全,肝功能损害,心功能不全,青年人群,女性的代表性不足。并且ACC/AHA指南所引RCT中除极个别日本的研究外,全部来自欧美国家的白人和黑人,因此ACC/AHA指南也明确声明,这部指南仅适用于美国的白人与黑人,不适用于美国定居的亚裔。(3)RCT的绝大多数由制药企业赞助,主要目的是药品上市,并非解决临床问题。

如何看待ACC/AHA指南推荐大剂量强效他汀用于所有高风险患者的建议?以4S为代表的5个关于他汀对ASCVD二级和一级预防的RCT用常规剂量的辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀,与安慰剂对照,随访5年左右,结果一致显示,他汀常规剂量可降低总死亡率、致命非致命心肌梗死(MI)、致命非致命卒中,减少心血管死亡与不必要的血管重建,而且安全性良好。这些RCT结束后,继续追踪随访10~20年长期结果,预后持续改善,安全性好。阿托伐他汀是降LDL-C更强的他汀,但它问世时,无论从科学还是伦理上,很难或不允许再在类似研究中设计安慰剂对照,对照组只能用他自身或其他他汀的常规剂量。但阿托伐他汀与所有他汀一样,在降胆固醇力度上不可能突破“6%法则”瓶颈。分析所有他汀的RCT,要想实现主要预后终点的优势性疗效差别,两组间LDL-C的差别需接近20%。因此,阿托伐他汀的RCT只有一条出路——用最大剂量80mg/d与最小剂量10mg/d或对等剂量的普伐他汀对比,剂量翻三倍,LDL-C下降的差别约18%,靠近20%。而在IDEAL中,阿托伐他汀的80mg/d(13%患者用40mg/d),对比的是辛伐他汀20~40mg/d时,这两组的LDL-C差别已无法接近20%,以阴性结果告终,而且强化降脂与常规剂量对比都无总死亡率的下降。一般而言,RCT在设计上不得不用固定剂量,甚至两个极端剂量,来探索一种大的走向与趋势,而临床上只能面对不同的患者,很难或不可能开始就对每位患者用固定的RCT上证实的最大剂量。

单一依据RCT,排除流行病学与人类遗传学研究的结果,必然过分强调甚至夸大药物干预,忽视生活方式/行为治疗。因此,ACC/AHA指南全面否定植物甾醇作用,而在ASCVD的一级预防人群中更加激进推动他汀,甚至大剂量他汀的使用。而国际动脉粥样硬化协会在ASCVD一级预防中强调终身风险分层,强调生活方式治疗是一级预防的基石,对使用他汀为主的药物采取谨慎态度。

(二)干预胆固醇,预防ASCVD,还要不要设置干预目标?

ACC/AHA指南明确摒弃了任何目标,既无LDL-C 或非-HDL-C的目标,同时也明确声明LDL-C下降30%或50%也非治疗目标。有证据的只有三个不同强度的他汀类药物剂量。指南认为所有RCT的设计都不涉及目标,因此应取消目标。然而,根据危险分层设定LDL-C或非-HDH-C干预目标在临床多年使用,为广大临床医生熟悉接受和医疗实践,目标的提出基于结果高度一致的流行病学研究和RCT数据分析和人类基因学研究,并非没有证据。

(三)关于最大强度最大剂量他汀

中国ASCVD的总体人群风险明显低于美国的黑人与白人;中国患者,包括ACS和DM患者用药前的基线胆固醇水平明显低于美国的黑人与白人,中国患者中80%基线LDL-C≤130mg/dL,应用中等强度他汀治疗即可使多数患者LDL-C达标。在安全性方面,肝酶增高、肌痛/肌病、新发DM等他汀不良反应均有剂量相关现象。并且HPS2研究等表明,中国患者达标所需药物强度小于欧洲人,但同样剂量他汀,中国患者的不良反应为欧洲患者的10倍,程度也更为严重。因此该指南中所推荐的大剂量高强度他汀的治疗策略不适于我国国情。

(四)关于他汀以外的降脂药物

目前,毫无疑义,所有指南都强调他汀类是唯一有预后终点改善的RCT支持的推荐药物,是降胆固醇预防ASCVD的主线一线用药,其他药物都是配角。但不同的是,ACC/AHA指南对非他汀类调脂药物采取更加负面态度。而国际动脉粥样硬化协会的建议仍较客观描述了他汀之前贝特、烟酸类在降低冠心病(CHD)事件和他汀合用进一步逆转斑块的研究,它们降TG预防急性胰腺炎的应用价值,与他汀联合用药的建议;充分肯定依折麦布的安全性,一方面指出该药需等待RCT证据,也实事求是的讲已有针对慢性肾功能不全患者RCT的阳性结果。并对联合用药和不可耐受他汀的替代方案做了很实在的推荐,很贴近临床实践。近期公布的IMPROVE-IT的结果,依折麦布作为他汀常规剂量的联合用药有了充分的证据,常规剂量他汀加上依折麦布10mg,提增加降LDL-C 20%的疗效,即阿托伐他汀10mg或其他他汀的对等剂量联合用依折麦布的降LDL-C效果等于或大于阿托伐他汀80mg,而且安全性要好的多,成本也更低。

(五)关于中国剂量和联合用药

我国目前临床最常用的他汀剂量为ACC/AHA指南列的中等强度剂量:瑞舒伐他汀5~10mg;阿托伐他汀10~20mg;普伐他汀40~80mg;洛伐他汀40mg;氟伐他汀缓释剂型80mg;氟伐他汀40mgBid;匹伐他汀2~4mg。对于高龄老年人(≥75岁)或基线胆固醇水平不高,甚至偏低或不能耐受常规剂量他汀者,可选用ACC/AHA低强度他汀剂量:辛伐他汀10mg;普伐他汀10~20mg;洛伐他汀20mg;氟伐他汀20~40mg;匹伐他汀1mg。对于基线LDL-C明显升高的家族性高胆固醇血症,或基线LDL-C较高的ASCVD患者,可用ACC/AHA指南推荐的高强度他汀剂量:瑞舒伐他汀20mg;阿托伐他汀40~80mg。

如果这些患者不能耐受高强度他汀剂量,可用常规或大剂量他汀联合依折麦布,更严格控制生活方式,也可加植物甾醇。不能耐受他汀治疗的对应措施可遵照国际动脉粥样硬化协会的建议:更换为另一种他汀;减少剂量,隔日服用;其他调脂药物(贝特、烟酸、依折麦布单用或联合使用);强化生活方式改变。混合型血脂异常,例如TG明显升高时,可他汀与非诺贝特或烟酸联合使用。也可选用贝特或烟酸降TG,防急性胰腺炎。联合用药,他汀应选常规剂量。

来源:《临床学脂学报》2015年5月第1卷第1期

转自"中国胆固醇教育计划"微信

第26届长城会将于2015年10月29日-11月1日北京·国家会议中心盛大召开,注册会议请登录长城会官网:www.gw-icc.org

原创文章,作者:手帕网,如若转载,请注明出处:https://www.esp-4u.com/yule/2601156.html