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吲哚在药物中的应用 药物

“Indole( 吲哚)”一词是由另外两个单词“Indigo(靛蓝)”和“Oleum(油)”各自的前三个字母拼凑而成,这是由于吲哚最初提取于靛蓝油染料的缘故。后来,人们发现吲哚在自然界中分布广泛,在于文卡生物碱、真菌代谢产物和海洋天然产物中也能找到它 [1] 。作为一种化学药的结构骨架,吲哚以其较高的生物活性,使其在抗高血压、抗增殖、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个治疗领域的药物中均占有一席之地[2] 。

近日,由亚利桑那大学Njarðarson小组统计的2018年全球药物销售额200强榜单发布,排名第68位的OsimertinibMesylate(甲磺酸奥希替尼)为代表的众多吲哚类经典药物上榜。

吲哚是一种芳香杂环化合物,其化学结构是由一个苯环与一个吡咯环并合而成,根据并合方式,可分为吲哚和异吲哚两种结构,本文只介绍吲哚类药物。

以吲哚为结构骨架在药渡数据库中进行子结构搜索,得到533条药物记录,其中上市药物112个。我们对这些吲哚药物的靶点数据进行了分析,发现一些经典的靶点如5-HT、GnRHR、ADR、SSTR等虽然占比较高,但涉及的药物大多年代较远。而最近5年上市的吲哚新药,其靶点较为新颖。由于经典的靶点我们在之前几期文章中已有介绍,因此本文希望更多地展示一些不太常见的靶点。

1. 促性腺激素释放激素受体(GnRHR)

吲哚结构最为重要的治疗领域是抗肿瘤领域,吲哚类抗肿瘤药物约占全部吲哚药物的23.4%。而在26个吲哚类抗肿瘤药物中,以促性腺激素释放激素受体(GnRHR)为靶点的药物有7个,占比最高,达26.9%。作为下丘脑分泌的十肽激素,促性腺激素释放激素(GnRH)是神经、免疫、内分泌三大调节系统互相联系的重要信号分子,对生殖调控的意义重大。虽然GnRH在哺乳动物体内含量极低,然而这种激素起到的作用却不可低估。下丘脑中的GnRH可调控促性腺激素(Gn)的释放;胎盘中的GnRH可调控人绒毛膜促性腺激素(hCG)的分泌;而在肿瘤中,GnRH可抑制癌细胞的增殖[3] 。

因此,人们研发了GnRHR激动剂作为抗肿瘤药物,主要用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤等。在吲哚类GnRHR激动剂中,较为经典的是Leuprorelin acetate(醋酸亮丙瑞林)和Goserelin Acetate(醋酸戈舍瑞林),二者自上市至今已逾30年,却仍能跻身今年的药物销量Top200榜单上,分别以8.92亿美元和7.52亿美元的年销售额列第152位和180位。

2. 促生长激素释放激素受体(GHSR)

人的个体生长、发育等代谢过程离不开一个重要的内分泌因子,那就是生长激素(GH)。GH的分泌受到生长激素释放激素(GHRH)和生长激素抑制因子(SRIF)等两种下丘脑激素的调节。除此之外,从20世纪70年代开始,人们陆续发现了许多人工合成的小分子肽和非肽物质也可影响到GH的分泌,这些物质被统称为促生长激素释放激素(GHS)[4] 。1996年,Howard等人成功分离出人的GHS-R cDNA,该实验结果证实了GHS在体内以不同于GHRH的信号传导机制来促进GH 的分泌[5] 。

目前,作为GHSR激动剂的在研药物约有15个,而上市药仅2个。其中,唯一一个口服药物即为2017年获美国FDA批准上市的由Aeterna Zentaris原研的Macimorelin Acetate,用于治疗成人生长激素缺乏症。

3. 胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)

根据世界卫生组织公布的数据,2014年全球估计有4.22亿成人患有糖尿病。据预测,到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。其中,2型糖尿病的患者的人数占绝大多数。然而,目前用于治疗2型糖尿病的常规药物如胰岛素、双胍类、黄酰脲类等长期控糖水平不够理想,且容易导致低血糖、浮肿和体质量增加等不良反应。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠L细胞分泌的促胰岛素,具有多种生理功能,在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰高血糖素的分泌,使胰岛素β细胞再生;在胃肠道可延缓餐后胃排空,从而延缓肠道葡萄糖吸收[6] 。目前已被批准上市的GLP-1受体激动剂有10个,均可用于2型糖尿病的治疗。其中2019年上市的由江苏豪森研发的PEG-Loxenatide(聚乙二醇洛塞那肽)是最新的单方GLP-1受体激动剂,其中,吲哚结构作为L-色氨酸的侧链出现在该药物中。作为一种长效GLP-1受体激动剂,PEG-Loxenatide对于单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制效果显著,2012年5月启动的一项临床II期试验证明[7] ,每周一次的PEG-Loxenatide 200微克治疗耐受性良好。

4. 黑色素受体-4(MC4R)

2019年6月,美国FDA批准由AMAGPharmaceuticals研发的Bremelanotide上市。该药是一种黑色素受体-4(MC4R)激动剂,用于治疗绝经前女性后天性、广义性性欲障碍。Bremelanotide在美国的获批是基于该药在两个为期24周的随机双盲和含安慰剂对照的三期临床试验研究项目中的表现,总计包括1247名绝经前患者。试验结果表明,两项试验都达到了试验的共同主要终点,接受治疗的妇女性欲指数的评分显著提高的比例为25%,显著优于安慰剂组(17%),同时该药还降低了HSDD带来的焦虑[8] 。

5. 跨膜糖蛋白(Gp41)

HIV-1跨膜蛋白gp41是由345个氨基酸组成的多肽。作为HIV-1包膜与靶细胞膜的融合过程中的关键蛋白,gp41由于与人类蛋白无同源性,是理想的HIV-1融合抑制剂靶点[9] 。目前,最新上市的gp41抑制剂是2018年获中国CFDA批准的Albuvirtide(艾博韦泰),由前衍生物药业(南京)研发。该药是一种长效的人类免疫缺陷病毒(HIV-1)融合抑制剂,用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用,治疗经抗病毒药物治疗仍有病毒复制的HIV-1感染者。

一项临床III期试验显示,在与lopinavir或ritonavir联用的为期48周的疗程中,以艾博韦泰代替拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦以及齐多夫定等药物的简化治疗组的疗效不输对照组(病毒DNA负载量<50 copies/mL的患者比例为80.4% vs 66%)[10] 。

6. 组蛋白去乙酰化酶家族(HDAC)

癌症发生的一个重要标志是在机体中控制细胞生长的基因失活,而组蛋白去乙酰化是一种典型的导致基因失活得外遗传机制。该机制可通过改变染色质构型使得染色体易位,导致基因转录失调,引起癌症。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂可使这种失活得基因重新表达来抑制肿瘤的生长[11] 。

目前,最新的HDAC抑制剂研发成果也属于吲哚类药物。2015年,由诺华公司研发的Panobinostat Lactate(帕比司他)获美国FDA批准上市。该药作为首个用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂,能够在nmol水平上抑制HDACs活性,与硼替佐米和地塞米松联合使用,用于治疗至少先前接受过两次疗法,包括硼替佐米和免疫抑制剂(IMiD)的多发性骨髓瘤患者[12]。

附:部分其他靶点的吲哚类药物

抗肿瘤药物:

神经系统药物:

内分泌和代谢药物:

心脑血管药物:

泌尿生殖系统药物:

抗精神病药物:

消化系统药物:

抗感染药物:

肌肉骨骼与结缔组织药物:

参考文献:

[1] Srivastava,Anupam, Pandeya SN. Indole: A versatile nucleus in pharmaceutical field. Int J CurrPharma Rev and Res 2011; 1(3): 1-17.

[2] Kumar, K; Bala, S; Jeet,K. The diverse pharmaceutical importance of indole derivatives: A review. IJRPS2012, 2(2): 23-33.

[3] Ye dan, et al. Thestructure and biological functions of Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH).Prog. Biochem. Biophys. 2003, 30(1): 49-53.

[4] Huang xi-gui, et al. GHS-R:A novelly identified GH-secreting protein. Chinese Journal of Zoology 2004,39(2):84-88.

[5] Howard, A, D., et al. Areceptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormonerelease. Science, 1996A, 273: 974-977.

[6] 付刚等.胰高血糖素样肽1及其受体激动剂研究进展.天津医药2012年2月,第40卷,第2期:181-184.

[7] The Efficacy and Safety of Once-Weekly Dosing of Polyethylene GlycolLoxenatide (PEX168) as an Add-on Therapy to Metformin in Chinese Patients withType 2 Diabetes, ADA2014 (Abstract No.2385-PO), 2014/06.

[8]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/labe/2019/210557s000lbl.pdf(accessed June 2019)

[9] Jiang, S., et al. The HIV-1gp41 core: a target for developing HIV-1 inhibitors. Current Topics in Biochemical Research. 2000,2: 1-17.

[10] China approves albuvirtide: aonce-weekly injectable entry inhibitor,2018/6/29.

[11] Liu chun-yan, et al. Histoneacetylation and cancer. Prog. Biochem. Biophys. 2003, 30(1): 19-23.

[12] 药渡数据网站:https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index

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