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周围神经病的神经超声研究进展 solbiati

本文原载于《中华神经医学杂志》2016年第12期

周围神经病(peripheral neuropathy)是神经科医师临床工作中常见的一大类疾病,其病因繁复,病理表现多样,临床表现相似,病情轻重程度不一,为疾病的确诊带来挑战。超声技术在周围神经病中的应用为近年来研究热点,随着定量超声的发展,已成为该类疾病诊断中极具意义的辅助检查手段。

一、周围神经病的分类

周围神经病是指周围运动、感觉和自主神经元的功能障碍和结构改变所致的一组疾病。根据病因可分为获得性周围神经病和遗传性周围神经病,其中获得性周围神经病又包括免疫介导性周围神经病,如吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome, GBS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)、多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy, MMN)、多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病(multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy, MADSAM)等,结缔组织性周围神经病,营养、代谢性周围神经病,副肿瘤性周围神经病,嵌压性周围神经病,中毒性周围神经病等。遗传性周围神经病为遗传基因突变导致的一组以周围神经损害为主要特点的疾病,可分为遗传性感觉运动伴自主神经型周围神经病、遗传性感觉受累为主的周围神经病、遗传性运动受累为主的周围神经病、遗传性代谢性周围神经病等。

二、神经超声的发展及检测内容

1970年,Lazzaro Spallanzan通过观察蝙蝠使用超声定位捕获猎物,最早报道超声波现象。随后Pierre Curie第一次发现并描述压电现象,Paul Langevin将该现象应用于超声海底探测。超声技术最早应用于临床评估及诊断在1940年,Elder和Donald应用超声评估婴儿及心脏。1985年Solbiati等[1]报道神经干的超声影像表现,并在一具生前表现为反复喉神经受累的尸体上,检测到受损喉神经的超声表现,这也是第一次用超声观察到周围神经的病理表现。1988年Fornage和Rifkin[2]在离体标本上用5.0~7.5 MHz的线阵探头观察正常神经解剖图像。随后Fornage[3]用高频探头观察离体神经,并且与组织切片进行比较证实神经二维声像图表现出来的低回声区对应组织学上的神经纤维束,而强回声带则对应神经纤维束周围的结缔组织。神经超声技术迅速发展,临床上开始使用频率大于15 MHz的高频探头,细小感觉纤维例如正中神经的掌中神经皮支也能被清晰捕捉,并且随着多普勒超声分辨力的提高,神经纤维束内的血流变化也能被客观评估。目前超声技术除可用于检测常规神经传导功能的神经外,还可检测脊柱至锁骨间,甚至锁骨至腋间臂丛的解剖形态,其中包括副神经及肌皮神经。腓神经、隐神经、股外侧皮神经甚至手指神经也可被探及,但上述神经的小分支较难检测。此外,脑神经中的视神经、面神经、迷走神经、副脊神经等在神经走行的特定位点上也可被探测到[4]。

目前临床上神经超声常规检查的神经包括:正中神经、尺神经、桡神经、胫神经、腓总神经、坐骨神经,臂丛等。临床常用5.0~18.0 MHz频率的线阵探头。5.0 MHz的低频探头用于深部神经探测,如坐骨神经近端。18.0 MHz的高频探头用于浅表神经探测。

超声检查中常用衡量神经的检测指标有:神经横截面积(cross sectional area)、神经横截面积变异率(cross sectional area variability)、声波特征(echogenity)、血供变化(vascularity)和神经移动度(mobility)[5]。在横断面二维声像图上可测量神经横断面积,即为神经横截面积;在二维纵断声像图上可测量神经纤维束的直径(diameter)。变异率(variability):在定量神经超声中,以下4种变异率指标可用来衡量神经纤维功能状态:(1)横截面积变异率(intranerve cross sectional area variability):最大横截面积/最小横截面积(maximal cross sectional area /minimal cross sectional area)。可以评估局灶性及弥漫性神经纤维束的增粗。(2)神经纤维束横截面积变异率(internerve cross sectional area variability):最大横截面积变异率/最小横截面积变异率(maximal cross sectional area variability/minimal cross sectional area variability)。目的在于协助判断周围神经神经损害的分布方式。(3)双侧神经纤维束内横截面积变异率比值(side-to-side difference ratio of the intranerve cross sectional area variability,SSDIVA):同名神经一侧纤维束最大与最小横截面积变异率/另一侧最大与最小横截面积变异率,目的是对偏侧周围神经损害的检测识别。(4)神经丛内横截面积变异率(the intraplexus cross sectional area variability):臂丛最大横截面积/臂丛最小横截面积(maximal cross sectional area of the brachial plexus/minimal cross sectional area of the brachial plexus),可区别局灶性或弥散性的臂丛神经病变[6,7]。正常神经纤维束在横断面二维声像特征表现为,由低回声(hypoechoic)的神经束及高回声(hyperechoic)的神经束膜组成的蜂窝样结构(cable-like structures)。在纵断切面显示低回声与高回声并行的结构特征,与周边低回声伴散在高回声的肌肉组织存在一定的差异性。由于肌腱较神经纤维束更具有各向异性及高回声特征,因此在改变探头入射角度时肌腱回声变化较神经变化更显著。彩色血流声像模式下,正常神经纤维束无动脉血流充盈声像,当神经纤维束受周围组织压迫或炎性病变浸润时,可探及周围丰富的血流声像特征。肌腱与神经毗邻,可随着关节的活动而移动,较神经纤维束结构更具有移动性。当不同原因导致神经水肿时,神经束结构消失,病变神经纤维束在肢体进行屈、伸、旋、展等动作时,移动度明显减低。

三、目前几种常见的超声评分方法

1.波鸿(德国城市名)超声积分(Bochum ultrasound score,BUS):

该评分方法由Kerasnoudis等[8]于2014年提出,具体内容:超声检测包括以下4处神经节段的神经横截面积:(1)尺神经位于Guyon管处;(2)尺神经位于上臂处(内上髁与腋窝连线中点处);(3)桡神经位于桡神经沟处;(4)腓肠神经位于腓肠肌内外侧头处。以上4处神经节段的神经横截面积若大于正常值,计1分;若同一节段双侧神经横截面积均增大,仍计1分。故BUS积分最低0分,最高4分。该评分方法最早用于急、慢性炎性脱髓鞘疾病的鉴别。

2.超声模式评分(ultrasound pattern sum score,UPSS):

该评分方法由Grimm等[9]于2015年提出,具体内容:(1)UPS-A:测量以下4条神经,共8处节段的神经横截面积:正中神经上臂、肘部及前臂中部处,尺神经上臂及前臂中部处,胫神经腘窝及脚踝部,腓总神经腘窝处。若上述节段神经横截面积较正常参考值增大,但小于150%正常高值,计1分;大于150%正常高值,则计2分。故总分最高为16分。(2) UPS-B:第5及第6颈神经出椎间孔和横突处直径(测量时探头纵向放置,与神经平行),颈动脉鞘处迷走神经横截面积,上述3处神经增粗,计1分,最高积分为3分。(3)UPS-C:腓浅神经小腿处神经横截面积增粗,则计1分。(4)UPSS:即上述3部分积分的总和,故积分区间为0~20分。该方法最早用于鉴别急性及亚急性周围神经病。

3.改良超声模式评分(modified ultrasound pattern sum score,mUPSS):

该评分于2015年同样由Grimm等[10]提出,该评分保留UPS-A、B、C的评分方式,增加UPS-D,即嵌压积分(entrapment score),正中神经腕部横截面积/前臂横截面积及尺神经肘部尺神经沟处横截面积/上臂横截面积。上述嵌压比值(entrapment ratios)大于1.4,计2分;>1.0,<1.4,计1分;小于1.0,则不计分。故UPS-D最高4分,最低0分;而mUPSS总分最高24分,最低0分。该方法最早运用于遗传性周围神经病间的鉴别。

4.UPSS,均质性评分(homogeneity score,HS)和局部神经增粗指数(regional nerve enlargement index,RNEI)综合评价系统:

该方法由Grimm等[11]于2016年提出,其目的为应用超声鉴别炎性脱髓鞘性周围神经病与遗传性周围神经病。其中UPSS评分方法同前。HS为定量及客观地对神经形态学进行评价提出。非均一性增粗(inhomogeneous enlargement),指神经各阶段全面性增粗,且增粗大于150%正常高值处与小于150%正常高值处同时存在,计1分。均一性增粗(homogeneous enlargement),分为轻度(增粗小于150%正常高值),计2分;重度(增粗大于150%正常高值),计3分。局灶性(regional)或无神经增粗,计0分。HS系统适用于正中神经、尺神经及胫神经,最高9分,最低0分。RNEI指在正中、尺、胫神经上,若存在同一神经的非经典嵌压部位上横截面积正常节段与横截面积增粗节段同时存在,则计1分,总分最高3分。

目前上述4种超声定量评价积分系统,大多以神经横截面积作为观察指标及计分依据,相信随着定量超声发展,会有涵盖更多超声检查指标、更为全面的评价系统出现。

四、几种获得性周围神经病的神经超声特征

1. GBS:

GBS是常见的急性周围神经病,包括急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)、急性运动轴索性神经病(acute motor axonal neuropathy,AMAN)、急性感觉运动性轴索性神经病(acute motor-sensory axonal neuropathy,AMSAN)和Fisher综合征等。GBS最常见的超声表现为除尺神经上臂处及坐骨神经以外的节段性神经横截面积增粗,当伴有突出的自主神经功能受累时还可见迷走神经横截面积增粗,当伴有显著的脑脊液蛋白升高时,可见C6神经直径增大[12]。正中神经及尺神经横截面积可较正常对照值增加0.4倍[13]。当UPSS<10分和(或)UPS-A<7分,且UPS-B≥1分时(敏感度63.2%,特异度90.3%),提示GBS可能性大[9]。GBS神经超声表现,与神经电生理及GBS后所致的功能损害尚无明确相关性[14]。对于GBS而言,神经超声较电生理的优势在于,GBS早期,尤其是起病1~3 d,神经传导速度可完全正常,而此时神经超声可作为非常有价值的诊断工具,检测到节段性横截面积增粗。

2. CIDP:

CIDP常见神经超声表现为周围神经近端或远端局灶性神经横截面积增粗,横截面积变异率增大,血供增多(increased vascularization)以及C5、C6神经根直径增粗[15],正中神经和尺神经可较正常对照值增加1.3倍[13]。神经横截面积的增大可能为免疫介导的炎性脱髓鞘过程中导致神经炎性水肿所致,或反复髓鞘脱失及再生过程中导致神经局灶洋葱头样改变所致,但尚未有神经超声异常改变及对应节段神经病理结果证实。当BUS积分≥2分时,可将CIDP从AIDP中鉴别出(敏感度为90%,特异度为90.4%)[8]。此外,当UPSS≥10分(敏感度78.6%,特异度97.2%)和(或)UPS-A≥7分(敏感度80%,特异度93%),提示CIDP可能性大[9]。2016年Kerasnoudis等[16]提出了神经超声协议,体现出神经超声在CIDP鉴别诊断中举足轻重的作用。该协议为慢性免疫介导的周围神经病的超声诊断制定了规范化操作流程。大致内容如下:(1)第一步:根据BUS:若BUS≥2分,则考虑可能诊断为CIDP;若BUS≤2分,则进行下一步检测。(2)第二步:测量正中神经前臂处、尺神经前臂处、胫神经脚踝处神经横截面积:若至少上述3处之一出现横截面积病理性改变,则考虑可能诊断为MMN,若上述3处横截面积均正常则进行下一步。(3)第三步:测量正中神经腕管处、尺神经肘部神经横截面积:若上述至少2处之一出现横截面积病理性改变,则考虑可能诊断为MADSAM;若上述2处横截面积均正常,则考虑可能诊断为血管炎或副蛋白血症性周围神经病。上述规范化超声检测流程还需经过多中心、前瞻性的大样本检测以进一步证实其对于鉴别CIDP、MMN、MADSAM的特异度及敏感度。对于CIDP其神经超声表现与神经电生理关系尚存争议。有研究表明,横截面积与运动神经传导速度呈反比,且横截面积增粗与神经传导阻滞相关[17],但其他研究[18,19]并未发现类似相关性。对于CIDP,神经超声较神经电生理检测手段的优势之处在于,神经传导检测中当运动或感觉神经的波幅无法引出时,神经超声能弥补电生理的不足,提供神经的形态学改变证据,为诊断提供帮助。

五、遗传性周围神经病的神经超声特征

临床上遗传性周围神经病的诊断相对复杂,神经超声技术的应用将有助于病变的评估。目前神经超声在遗传性周围神经病的研究主要集中在遗传性运动感觉性神经病[hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN),也被称为夏科-马里-图斯(Charcot-Marie-Tooth,CMT)病]、遗传性压力易患性周围神经病(HNPP)及家族性淀粉样变多发性神经病(FAP)。

1.CMT:

遗传性感觉运动性周围神经病与遗传性纯感觉神经病、遗传性纯运动神经病、遗传性感觉自主神经病有部分重叠。CMT是最常见的周围神经变性病,尽管目前CMT有超过75种的基因型,但西方国家80%的CMT基因型表现为PMP22、MPZ、MFN2和GJB1。CMT按遗传方式分为常染色体显性遗传(autosomal dominant)、常染色体隐性遗传(autosomal recessive)、X连锁遗传(X-linked inheritance)。在西欧,北美和日本以常染色体显性遗传为主[20]。

CMT1A为最常见的脱髓鞘型CMT,为染色体17p11上PMP22基因的重复致PMP22编码的周围髓鞘蛋白22(一种周围神经致密髓鞘上的跨膜蛋白)合成异常。神经超声可见周围神经、臂丛及神经根较健康人增粗,回声增强。受压部位近端神经增粗,远端神经束扩大;神经肥大及神经束的增粗呈弥漫性[21]。CMT1B是因编码髓鞘蛋白0(myelin protein zero)的MPZ基因突变,神经超声表现为正中神经及迷走神经增粗,而腓肠神经直径减小,这也许与轴索长度依赖性损伤相关[22]。CMT2的正中神经横截面积较健康人稍大,但较CMT1A患者神经横截面积稍小。CMTX1是CMT中仅次于CMT1A常见的类型,因编码连接素-32蛋白的GJB1基因突变。但由于病例数的限制,目前研究结论尚不一致,仅一项研究表明CMTX1患者的正中神经横截面积较健康人增大,但其他研究则提示缩小[23]。根据Grimm等[11]提出用于鉴别遗传性及获得性周围神经病的"UPSS, HS和RNEI"综合评价系统,提示CMT1主要表现为神经全面均一的增粗,MMN及MADSAM主要表现为神经局灶性、非均一的增粗,而CIDP既可表现为神经局灶性增粗,也可表现为全面性均一或非均一性增粗。其中UPSS>10分,HS>4分,提示CMT1亚型;UPSS<7分,RNEI>1分,UPSC正常则提示MMN;UPSS>7分,且多源性神经横截面积增粗提示典型CIDP。临床上,常见的获得性周围神经病如CIDP仅凭临床特点,有时不易与无明确家族史的脱髓鞘性遗传性周围神经病相鉴别。此时神经超声作为无痛、价廉、简便的检测手段,可为临床提供十分有意义的鉴别信息(表1)。我国刘明生等[24]在CMT1患者进行神经超声测定,可见各个部位的横截面积均明显增大,与CIDP有显著不同,提示神经超声横截面积测定可以作为辅助鉴别CIDP和CMT1的方法之一。但需警惕的是,当获得性周围神经病的病程较长,病情反复,且未获得及时治疗时,其神经超声也可表现为弥漫性显著增粗[25]。此外,研究表明CMT1A的神经横截面积与运动神经传导速度和复合肌肉动作电位(CMAP)呈反比,与CMT评分呈正比[23]。

表1获得性周围神经病与遗传性周围神经病在超声方面的鉴别诊断

2.HNPP:

HNPP是一种常染色体显性遗传病,为17号染色体短臂1区1带亚单位(17P11.2)上1.5 Mb长度的片段缺失所致,发病平均年龄多为20~30岁,但变异较大。典型临床表现为反复短暂性的压迫性麻痹,无痛但伴有单一神经或臂丛支配区局灶性的感觉运动症状。尺神经和腓总神经最易受累,其次为臂丛神经、桡神经、正中神经。颅神经较少受累,短暂性的面神经、三叉神经、舌下神经麻痹有过报道[26]。

HNPP神经超声可见多发性局灶性的神经增粗,回声增强,不仅可出现在神经易受压部位,也可出现在易受压区域外,常见于正中神经、尺神经、胫后神经和腓总神经。Goedee等[21]就CMT1A与HNPP神经超声不同点进行研究,发现所有受检者均有神经增粗,但无神经内血管分布增多。神经的增粗与肌力、年龄、性别和病程无显著相关性。在腕管及尺神经沟这些神经易受压迫的部位检测发现,HNPP患者神经增粗大于CMT,但易压迫部位近端神经增粗CMT-1A较HNPP显著。HNPP患者中正中、尺神经、腓总神经的肿胀率明显高于CMT患者组。CMT-1A组患者中神经束直径较HNPP组患者显著增大,尤其在易受压迫的近端部位。CMT-1A组患者较HNPP组更显著地表现为神经低回声。在Schreiber等[23]的研究中,分别测量了正常对照组、CMT1A、CMT2A、CMTX、HNPP组正中神经于腕部、前臂的神经横截面积及纤维束直径,发现CMT及HNPP组神经横截面积较正常组均增大,且CMT1A较HNPP组增加显著;CMT组与HNPP组相比,神经纤维直径增大也更为显著。此外,Grimm等[10]提出mUPSS可鉴别常见的遗传性周围神经病。在UPSS积分方面:CMT1A>CMT1B和CMTX>HNPP;嵌压比值方面:CMT1A、CMT1B及CMTX<1.0,HNPP>1.4。CMT2未见明显的CSA增大。

3. FAP:

FAP呈常染色体显性遗传,是由于甲状腺激素结台蛋白(TTR)、载脂蛋白AI(apolipoprotein AI,APOAI)或凝溶胶蛋白(gelsolin,GSN)的基因突变所致。到目前为止,已报道的TRR基因碱基突变位点已超过100种,TTR Met30是FAP中最普遍的基因类型。FAP以各脏器淀粉样沉积为特点,周围神经病、自主神经功能紊乱、玻璃体混浊、心肌病和肾功能衰竭是FAP的主要临床表现。

Granata等[27]研究提示TTR相关神经病患者的神经超声表现多样,既可为多灶性,也可为局灶性神经横截面积增大,甚至可表现为正常神经超声。上述神经超声表现的差异性与患者病程严重程度相关。而且,此研究发现FAP患者肘部尺神经的横截面积增大显著,推测可能与淀粉样蛋白易沉积于神经易受嵌压部位有关。此外神经超声提示的神经横截面积的增大与神经电生理提示的CMAP和感觉神经动作电位(SNAP)波幅相关。尤其表现为正中神经、尺神经及胫后神经的横截面积与复合单位动作电位呈负相关,正中神经的横截面积与SNAP呈负相关。尽管家族性淀粉样变性表现为临床及神经电生理上的神经弥漫性对称性严重受累,但神经超声未见弥漫性损害,不同病例之间神经超声表现各异。此项研究并未发现家族性淀粉样神经病在神经超声有特殊表现。

综合分析,造成不同遗传性周围神经病神经超声研究差异性的主要原因在于:(1)测量方法不同:有些研究以包括神经纤维束周围的神经束膜高回声环(hyperechoic rim)在内的范围作为神经横截面积,而另一些研究则以神经纤维束高回声环以内的范围作为神经横截面积。(2)试验设计中是否严格遵守随机双盲的方法:即是否将神经超声的图像采集者及图像分析者独立开来,并且对所检测对象的具体诊断加以保密,控制偏倚。(3)所纳入研究对象的人种、入组的人数及是否针对身高、体重、年龄等影响因素进行分层分析。

以上3种常见遗传性周围神经病比较见表2。

表23种遗传性周围神经病比较

六、神经超声临床应用价值

随着超声技术的发展,临床上已经开始使用频率大于15 MHz的探头。高频宽带线阵探头的临床应用(可高达22 MHz),使图像的分辨力、敏感度、多普勒血流评估等技术有了显著的发展,更加清晰地探测到神经纤维束解剖结构的病变及神经周围组织变化。但神经超声依然存在自身的局限性,由于其高频率特征,深部的或周围包绕脂肪的神经难以检测清晰;骨质下的神经由于声影遮蔽也难以发现。此外,受检者的体重指数(body mass index)、年龄、性别、环境温度、检测者对神经走行等解剖知识的掌握及对超声技术应用的成熟度等均会影响检测结果的客观性与准确判断。

神经超声具有无痛、无创、价廉等优势,超声技术在周围神经病中应用有时也能弥补传统神经电生理检测的不足,例如:在脱髓鞘类型的CMT患者中,部分患者由于远端肌肉明显萎缩或兴奋阈值明显升高,CMAP往往测不到,但由于脱髓鞘CMT可致神经显著增粗,此时神经超声对神经增粗型CMT诊断有很大帮助。随着神经超声应用的普及,未来超声联合神经传导检测能为鉴别获得性周围神经病和遗传性周围神经病提供详实证据,能为进一步确定遗传性周围神经病类型及基因筛查方向提供有利帮助,并能协助甄选出需要进一步检查的、可能患有遗传性周围神经病的家族成员。随着临床上对遗传性周围神经病的诊断能力的提高,针对该类疾病的神经超声研究不仅在涉及的疾病谱上,而且在定量研究上都将会有更进一步的发展。目前,部分国家已有神经超声正常参考值的报道,考虑存在不同人种的区别,中国迫切需要检测出适用于自己的神经超声正常参考值范围。此外,神经超声检测在疾病治疗效果的观测及预后随访方面的应用,也是未来研究的热点。

参考文献略

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